Investigan compuesto para atender de forma integral la “diabetes tipo 3”

Las científicas Cecilia Rosales y Elena Mendieta buscan responder qué pasa cuando la resistencia a la insulina llega al cerebro

La diabetes podría dejar una huella mucho más profunda de lo que revela una medición de glucosa. Una investigación multidisciplinaria desarrollada en el Instituto Politécnico Nacional (IPN) busca comprender cómo la resistencia a la insulina puede extender sus efectos hasta el cerebro y abre una ruta experimental hacia moléculas capaces de actuar sobre mecanismos asociados con el deterioro cognitivo relacionado con la diabetes.

El proyecto, realizado en la Escuela Superior de Medicina (ESM) por las científicas Martha Cecilia Rosales Hernández y Jessica Elena Mendieta Wejebe, plantea una forma integral de entender la diabetes, para ello basan su investigación en la pregunta ¿qué ocurre cuando la resistencia a la insulina también llega al cerebro?

Desde esta perspectiva, estudian la llamada “diabetes tipo 3”, un concepto todavía no reconocido como una clasificación médica formal, pero utilizado en investigación para explorar la posible relación entre la diabetes tipo 2, la resistencia a la insulina cerebral y el deterioro cognitivo asociado con el Alzheimer.

Su objetivo es identificar blancos moleculares compartidos entre diabetes y Alzheimer, incluidas proteínas relacionadas con la señalización de la insulina, para comprender cómo las alteraciones metabólicas de la diabetes pueden relacionarse con procesos neurodegenerativos que afectan el cerebro.

Diabetes tipo 3

La doctora Mendieta Wejebe, quien forma parte del Sistema Nacional de Investigadoras e Investigadores (SNII), Nivel II, explicó que, en condiciones de diabetes no controlada, los niveles de glucosa se mantienen elevados y pueden presentarse alteraciones en el metabolismo de otros carbohidratos y lípidos, además de procesos inflamatorios y estrés oxidativo.

De acuerdo con la investigadora, estos factores pueden contribuir al deterioro de la barrera hematoencefálica y favorecer que citocinas proinflamatorias afecten el sistema nervioso central, y que de esa forma el problema metabólico llegue al cerebro.

Ambas expertas señalaron que la conexión entre diabetes y Alzheimer involucra blancos moleculares compartidos, entre los que destaca la enzima glucógeno sintasa quinasa-3 beta (GSK-3β), la cual es clave para entender cómo una alteración metabólica persistente puede afectar al sistema nervioso central.

Normalmente, GSK-3β cumple una función esencial en el equilibrio de las células, no obstante, como consecuencia de la obesidad y el consumo excesivo de alimentos ricos en calorías, esta enzima puede alterar su comportamiento y convertirse en un factor perjudicial para el metabolismo.

La doctora Rosales Hernández señaló que la resistencia a la insulina aumenta la actividad de la enzima GSK-3β, altera el funcionamiento celular y provoca que la glucosa permanezca en la sangre en lugar de llegar a músculos e hígado; además, afecta su transporte celular y reduce la acción de la insulina.

Hizo hincapié en que al activarse GSK-3β se estimulan los mecanismos que favorecen la síntesis y acumulación del péptido beta (β)-amiloide, uno de los principales componentes de las placas que se forman en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer.

“El control deficiente de los niveles de glucosa produce estrés oxidativo, citocinas proinflamatorias y se ha visto que estos cambios son los que llegan a afectar la barrera hematoencefálica”, subrayó la doctora Rosales Hernández, quien es miembro del SNII Nivel III.

Cambios metabólicos y cerebrales

Las expertas desarrollaron un modelo experimental de “diabetes tipo 3” en ratas Wistar y, tras 13 semanas de alimentación hipercalórica, observaron alteración de la tolerancia a la glucosa, aumento de lípidos y resistencia a la insulina, lo cual evidenció alteraciones metabólicas sistémicas.

Para evaluar si las alteraciones metabólicas también se asociaban con cambios a nivel cerebral, analizaron diferentes marcadores moleculares relacionados con los procesos estudiados, por lo que comentaron que el estudio se amplió a 22 semanas, lapso después del cual la enzima GSK-3β mostró cambios acompañados por modificaciones en algunas citocinas proinflamatorias.

Las investigadoras externaron que aún no han encontrado cambios evidentes en los niveles del péptido β-amiloide y la proteína Tau, pero advirtieron que el deterioro metabólico podría estar dejando señales tempranas en el cerebro antes de que aparezcan otras alteraciones más conocidas.

Acción multitarget

En dicho escenario, las científicas dijeron que la investigación explora la posibilidad de evaluar compuestos que no solamente actúen sobre las alteraciones metabólicas de la diabetes, sino que puedan intervenir en los mecanismos moleculares relacionados con el daño cerebral.

La apuesta del proyecto es innovadora porque no se limita a observar el daño una vez que aparece; las científicas buscan identificar qué sucede en el organismo antes de que las alteraciones metabólicas puedan traducirse en afectaciones cerebrales y, a partir de ese conocimiento, evaluar el compuesto 4y, el cual podría actuar sobre varios de estos procesos.

La molécula 4y pertenece a una serie de derivados de 2-aminobenzotiazol del tipo guanidinobenzotiazoles, los cuales fueron diseñados y sintetizados originalmente por el doctor Alejandro Cruz, investigador experto en Química Orgánica de la Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología (Upibi) del IPN.

Antes de la evaluación biológica de 4y, se usaron herramientas computacionales para estudiar su interacción con proteínas relacionadas con diabetes y Alzheimer, lo que permitió seleccionar a dicha molécula como una de las más promisorias con base en los resultados obtenidos en esta etapa del proyecto.

Dato de interés: El envejecimiento poblacional podría agravar el vínculo entre diabetes y Alzheimer, ya que a mayor edad y sin un adecuado control metabólico, aumenta el riesgo de desarrollar deterioro cognitivo.

Las doctoras Rosales Hernández y Mendieta Wejebe consideraron que los primeros resultados son prometedores, ya que en el modelo estudiado, el compuesto 4y redujo la glucosa en sangre, mejoró el perfil lipídico y mostró cambios favorables en algunos marcadores moleculares relacionados con procesos neurodegenerativos, entre ellos GSK-3β, β-amiloide y Tau fosforilada en el hipocampo.

Además, probaron dosis relativamente altas del compuesto sin observarse indicadores significativos de toxicidad sistémica o hepática en las condiciones evaluadas, un resultado alentador pero preliminar, ya que la molécula 4y sigue en etapa de evaluación preclínica y requiere más pruebas antes de una posible aplicación terapéutica.

Las científicas politécnicas consideran que el objetivo es ambicioso, ya que buscan desarrollar una alternativa que permita abordar de manera integral la conexión entre diabetes, resistencia a la insulina y deterioro cognitivo.

Perspectivas

El siguiente paso será probar el compuesto 4y en ratones, ya que permiten prolongar las condiciones experimentales y realizar pruebas conductuales. Se evaluarán distintas dosis, posibles cambios cerebrales, así como memoria y aprendizaje, para determinar si los cambios moleculares afectan la función cognitiva.

En ese camino, la enzima GSK-3β continuará bajo la lupa. Las investigadoras reconocen que no es sencillo bloquear directamente esta proteína porque participa en múltiples procesos del organismo. Por ello, otra posibilidad consiste en identificar señales o metabolitos que puedan medirse fuera del cerebro y que ayuden a saber qué está ocurriendo dentro de él.

Esta búsqueda se podría enfocar en detectar de manera más temprana las alteraciones asociadas con la interacción entre diabetes y deterioro cognitivo. Sin embargo, las científicas son cautelosas y reconocen que todavía falta evidencia para convertir estos hallazgos en una herramienta diagnóstica o terapéutica.

La fortaleza del proyecto es su carácter multidisciplinario, ya que en la investigación convergen la química, farmacología, biología experimental y herramientas computacionales, lo cual permite buscar soluciones más integrales frente a un problema complejo.

El desafío cobra especial relevancia porque diabetes y deterioro cognitivo pueden coincidir en una misma persona, lo cual no significa que todas las personas con diabetes desarrollarán problemas cognitivos. Las especialistas politécnicas coincidieron en que la alimentación, actividad física, ambiente, genética y otras condiciones influyen en la evolución de cada individuo.

La llamada “diabetes tipo 3” todavía está lejos de ser una categoría médica formal, pero la pregunta que la sustenta abre la nueva perspectiva de que, si la resistencia a la insulina puede afectar al cerebro, quizá las estrategias para abordar la diabetes también deban considerar sus posibles repercusiones sobre la salud cerebral.

El trabajo del Instituto Politécnico Nacional busca precisamente responder esa interrogante para contribuir a mejorar la calidad de vida de quienes padecen esta patología y reducir el riesgo de complicaciones.